临床研究方案修订对临床研究结果和费用的影响

的测试中所设计方案是保证的测试中所可惜基本积极加入的必需，其理应制订并审批就应严密可执行。在实际的的测试中所积极加入过程中所，有时对的测试中所设计方案毕竟必需进行增补。但是，如果增补欠缺谨慎的话，就可能影响到试验中所结果、试验中所生命期和试验中所费用。

长期以来，对于制药的公司和CRO的公司而言，因的测试中所设计方案的增补而随之而来的蓝图外的拖延、中所断和要花费都是很大的单打独斗。尽管拥有严密和深先入的核心甄别和审批流程，大多多达草稿的设计方案还是会增补多次，相当多是III期深先入研究。

加拿大塔夫茨本品联合开发深先入研究中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药的公司和CRO的公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的亚太地区的测试中所设计方案，并对相应的984次设计方案增补进行归纳，以知晓如何管理和增加蓝图外的大量要花费，以及对已草稿设计方案做重大改变而随之而来的深先入研究拖延情况。具体见表1。

深先入研究只归纳了全面性的、亚太地区性的设计方案增补。即在亚太地区范围内、经过秘书处或者管制行政部门审批后，还须要核心审批的才能出台的增补。均局限于某个国家的增补被排除在外。

加入这项深先入研究的的公司最主要有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验中所设计方案中所，有57%个人经历了仅仅一次的全面性增补，平均值每个设计方案有2.1次全面性增补，其中所31个设计方案增补连续超过5次。另外，I期、II期和III期设计方案的平均值增补连续分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性增补中所，2015年多达据为45%被加入的的公司视为“部分”或“完全”可以避免的。可以避免的增补最主要：设计评审会缺陷、叙述此前后不一致以及先入组标准不考虑。这类增补在2010年的深先入研究设计方案中所比例为33%。另外，每3个全面性增补中所就有1个被定义为“完全不可避免”，最主要生产上的变化和管制行政部门拒绝的增补。见表2。

全面性增补大多多达暴发在先入组收尾(62%)，其中所23%暴发在首名人会第一次处方此前。15%的全面性增补暴发在停止先入组后。就增补发起者而言，74%由申办方发起，20%是因为管制行政部门的拒绝而进行的，另外有6%是由于主要深先入研究者的因素。

增补使得深先入研究整整越来越长，整体深先入研究停留整整和处方生命期分别平均值上升了18%和64%。平均值来看，与没有增补设计方案的深先入研究相比之下，暴发仅仅1次全面性增补的深先入研究停留整整要长3个月(580天vs 490天)。

从开发成本来看，增补后的深先入研究设计方案通常比未增补此前实际筛选和先入组病患者多达明显上升。另外，全面性增补的出台须要要花费开发成本，II期和III期设计方案的1次增补所涉及到的直接开销中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性增补既会对筛选和先入组关键作用积极的作用，但也会造成越来越长的处方生命期和极低的开销。本深先入研究说明了，一个相比较的增补会上升65天的深先入研究生命期(中所位值)。上升的整整里，46%用于可执行所须要的改变。而总整整表的43%与获得高管层以及秘书处审批相深先入研究调查结果，III期深先入研究的一项全面性增补的开发成本的中所位值是53.5万美元，比最初在短期内的要高。这个多达字均反映直接开发成本，而且因为加入调查的的公司只份文件了部分开发成本，这个多达字并不完整。增补设计方案随之而来的最高的直接开发成本是修改供应商合同以及额外偿还债务给秘书处的开销。而因此上升的间接开发成本无疑远高于直接开发成本。据估算成功联合开发一个新药的开销(直接开发成本以致于与临床联合开发的人力物力和区内就其的开发成本)，出台一项III期深先入研究设计方案的全面性增补随之而来的间接开发成本的总多达比直接开发成本高3-4倍。

设计方案增补越来越长了临床深先入研究持续的整整，最小的代价是拖延了市场上应用新的治疗法方法和那些须要获取这些处方的病患者的整整。很多的公司都已经注意到，应增加大量增补设计方案的一般而言暴发。

要增加不致的设计方案增补，要对上游的研发蓝图和设计评审会过程进行重要的修改。目此前越来越多的的公司采用预测性的归纳，以在早期决策收尾以求增加设计方案修改频率。针对设计方案增补积极加入先此前深先入研究，最主要风险评估设计方案增补可执行对整整影响，对深先入研究中所心可执行效率颗粒度归纳，以及知晓加入深先入研究的人会的方面。

当此前的本品联合开发处于极低的风险、越来越低的效率和极低的投资环境中所，增加可避免的设计方案增补，可以节省整整和开销，意味着教育资源的平均分配，并主导深先入研究极低效的可执行。

(来源不明：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，所写：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

书名刊文于《国际处方检查时序深先入研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5